版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
慢性心力衰竭是心内科治疗学上的难题，是使患者丧失工作能力，具有较高患病率和死亡率的严重疾患。流行病学资料显示：美国大约有500万人罹患心力衰竭，每年新增病例55万；全球心力衰竭患病人数高达2250万，每年新增病例数约200万[1,2,3]。我国2003年一项心力衰竭流行病学调查资料显示，在35～74岁人群中，心力衰竭患病率为0.9%。按此比率推算，我国35～74岁人群中约有心力衰竭患者400万例[4]。心力衰竭的死亡率与临床严重程度相关。就中重度心力衰竭而言，5年死亡率可达30%～50%[5]。与此同时，因慢性心力衰竭引发的医疗花费相当巨大[6]。
几十年来，随着血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂在临床上广为应用，慢性心力衰竭的治疗取得了很大的进展，然而仍有相当数量患者疗效不佳[7,8]。另一方面，鉴于传统观念、心脏供体有限及技术等原因，对晚期心力衰竭采用心脏移植疗法也受限。而20世纪90年代后期发展起来的起搏治疗逐渐显现出具有良好应用前景。
心脏起搏用于治疗慢性心力衰竭已有近20年的历史，发展过程可分为5个阶段：
1990年Hochleitner等[9]首次提出使用双心腔起搏及短AV间期可以改善心功能，标志着心脏起搏治疗心力衰竭时代的开始。虽然随后研究显示疗效不一[10,11,12]，但1998年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)起搏指南中仍将药物难治性心力衰竭列为起搏的Ⅱb类适应证[13]。2000年北美心脏起搏和电生理学会(NASPE)最终否定了其疗效，指出双心腔起搏用于慢性心力衰竭没有临床应用价值。
20世纪90年代初开展了三腔起搏的一系列基础研究工作。直到1998年Daubert等[14]首先成功的经心脏静脉植入了左心室心外膜起搏导线，才实现了左、右双心室同步起搏，即心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)。2001年，第1个商用双心室起搏装置在美国问世，次年得到美国FDA批准。期间及此后进行了多个临床试验，其结果证明左、右双心室同步起搏可以改善伴有QRS时限延长慢性心力衰竭患者的心功能，提高其生活质量[15,16,17,18,19]。为此，2002年ACC/AHA/NASPE将QRS时限延长的慢性心力衰竭列为双心室同步起搏的Ⅱa类适应证[20]。
2003年JAMA发表的荟萃分析[21]、2003年的COMPANION[22]和2005年CARE－HF研究[23]表明，CRT不但能改善慢性心力衰竭患者症状、减少住院率，同时也能明显降低死亡率。基于此，2005年欧洲心脏病学会(ESC)和ACC/AHA制定的慢性心力衰竭治疗指南[1,24]相继将部分合并心脏不同步的慢性心力衰竭列为CRT的Ⅰ类适应证。
2007年ESC心脏起搏和再同步治疗指南和2008年ACC/AHA/HRS心脏节律异常器械治疗指南均将心功能不良、左心室射血分数(LVEF)下降且QRS时限延长的患者列为CRT治疗的I类适应证，再次充分肯定了CRT的治疗意义。同时，基于日益丰富的循证医学证据，就心房颤动(房颤)患者、起搏依赖患者、CRT－D等特定人群的适应证进行了界定，进一步扩大了CRT的适应人群，拓展了CRT的适应范畴，提升了CRT－D的应用地位。
鉴于MADIT－CRT[25]和REVERSE[26]研究结果，2010年ESC慢性心力衰竭器械治疗指南首次将心功能Ⅱ级(NYHA分级)的轻度心力衰竭患者列为CRT治疗的Ⅰ类适应证[27]。2012年5月公布的ESC急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南[28]和2012年9月ACCF/AHA/HRS心脏节律异常器械治疗指南[29]再次将部分轻度心力衰竭患者列为CRT治疗的Ⅰ类适应证，同时强调左束支阻滞(LBBB)图形患者CRT治疗获益最大，对QRS时限也有了更为严格的要求(2012年ACCF/AHA/HRS心脏节律异常器械治疗指南将Ⅰ类适应证限定为QRS时限≥150 ms的患者)。
我国CRT临床治疗工作始于1999年，最早由四川大学华西医院、阜外心血管病医院、浙江医院、瑞金医院、上海市第一人民医院等先后开展，植入量逐渐提高，2012年全国年植入量已超过2000例[30,31,32,33]。为了规范和促进CRT在国内的应用，2005年中华医学会心电生理和起搏分会专门成立了CRT工作组，并于2006年制定并公布了国内CRT治疗指南[34]，2009年进行了指南更新[35]，上述工作规范了CRT适应证，促进了CRT在国内的推广和应用。
慢性心力衰竭患者往往合并传导异常，导致房室、室间和/或室内运动不同步[36,37,38]。房室不同步常表现为PR间期延长，左心房收缩结束与左心室收缩开始不匹配，左心房收缩相对提前到心室快速充盈期，使左心室充盈减少[37]。PR间期延长及左心室充盈减少引起二尖瓣功能障碍，导致二尖瓣反流，使心排出量下降。左、右心室间不同步往往表现为LBBB，右心室收缩早于左心室，其收缩产生的压力使得室间隔左移，左心室收缩延迟，心肌激动时室间隔处于舒张期，此时左心室收缩产生的压力使室间隔右移，导致室间隔的矛盾运动，有效心排出量减少[38]。心力衰竭时左心室扩张导致室内传导延迟，引发左心室的室内运动不同步。提前激动的心肌产生的收缩力较小，不能形成足够压差而不能有效射血；延迟激动心肌收缩产生的压力将使得已开始舒张的提早激动心肌产生矛盾运动，导致收缩力减弱，心排出量下降[39]，同时舒张末期容积增加，舒张亦不同步[40,41]。心室内传导异常在心电图上常表现为QRS时限延长。既往研究表明：心功能越差，QRS时限越长，死亡率越高[36,42]。QRS时限>200 ms患者的病死率是QRS时限<90 ms患者的5倍[43]。
CRT是在传统右心房、右心室双心腔起搏基础上增加左心室起搏，以恢复房室、室间和室内运动的同步性[44,45,46]。设定适当的房室间期可实现房室同步运动，减少二尖瓣反流，延长左心室充盈时间，恢复心房收缩对左心室充盈的贡献。设定适当的室间间期，纠正左、右心室收缩的时差，从而避免室间隔矛盾运动，增加心排出量。此外，通过刺激左心室较晚激动部位的心肌，CRT可使左心室心肌同步收缩，协调的向心运动以提高心脏排血效率，同时改善左心室舒张功能。长期应用还可改进神经激素环境、逆转心肌重构。
为了获得确切的CRT效果，同时也为制定和修改CRT适应证指南提供详实依据，欧美等地先后组织和开展了一系列临床试验。
国外大型临床研究[15,16,17,18,19]和国内小规模研究[47,48,49,50,51,52]均表明，CRT可以改善心功能，增加6 min步行距离和峰值耗氧量，改善生活质量，减轻症状，降低住院率。长期应用可以逆转左心室重构。代表性的临床试验如下：
即慢性心力衰竭起搏治疗临床研究[15]。是第一个单盲、随机、交叉对照的临床研究，研究始于1995年。入选标准：缺血性或扩张型心肌病导致的中、重度心力衰竭，心功能Ⅲ～Ⅳ级(NYHA分级)，窦性心律，PR间期≥150 ms，QRS时限>120 ms。25例患者入选并完成了6个月随访。研究证实，CRT后左心室舒张末期内径(LVEDD)、收缩末期内径和容积显著减小，LVEF显著提高。不足的是研究样本量太少，而且为单盲设计。
心室多部位起搏治疗慢性心力衰竭的多中心临床研究[16]。该研究由欧洲和加拿大14个医学中心参加，为多中心、前瞻性、非随机临床研究，研究结果发表于1998年。入选标准：心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF<0.35, LVEDD>60 mm，QRS时限>150 ms。研究共入选81例慢性心力衰竭患者，68例(84%)成功地经冠状静脉窦途径起搏左心室。平均随访10个月，证实CRT后心功能和生活质量显著改善，6 min步行距离增加。研究肯定了CRT改善心功能的疗效。
即心肌病多部位起搏治疗临床研究[17,18]。该研究共由16个欧洲医学中心参加，为随机、单盲、自身交叉研究，研究始于1998年3月。入选标准：缺血性或扩张型心肌病，心功能Ⅲ级，LVEF<0.35，LVEDD>60 mm，窦性心律，QRS时限>150 ms，无传统起搏器适应证。采用开、关起搏功能各3个月的自身交叉对照方法。一级研究终点是6 min步行距离，二级研究终点是生活质量、峰值氧耗量、心力衰竭恶化住院率、患者的治疗意愿和病死率。结果：48例心力衰竭患者完成了交叉和随访。6 min步行距离增加22%(399 m对326 m，P<0.001)，生活质量提高32%(P<0.001)，峰值氧耗量增加8%(P<0.03)，住院率下降2/3(P<0.05)，85%的患者自愿接受起搏治疗(P<0.001)。结论：CRT可以显著改善伴有室内阻滞慢性心力衰竭患者的运动耐量和生活质量[17]。
此后，MUSTIC研究扩大了入选人群，并对12个月的长期疗效进行了评价，结果公布于2002年[18]。在前述入选人群基础上追加了房颤持续时间超过3个月并且依赖心室起搏的患者，要求右心室起搏时QRS时限>200 ms。共有42例窦性心律患者和33例房颤患者完成了12个月随访。研究证实：CRT植入12个月后，窦性心律和房颤患者的运动耐量、生活质量和心功能均得到显著改善。
即多中心InSync随机临床研究。此研究是在美国和加拿大进行，为第1个双盲、多中心、随机对照、前瞻性研究[19]。研究始于1998年11月，结果发表于2002年。入选标准：缺血性或非缺血性心肌病，心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤0.35，LVEDD≥55 mm，QRS时限≥130 ms，6 min步行距离≤450 m。453例慢性心力衰竭患者随机分为对照组(225例)和CRT组(228例)。一级研究终点是心功能、生活质量和6 min步行距离。结果：经冠状静脉窦左心室起搏的成功率为92%(528/571)。与对照组相比，CRT组6 min步行距离增加(P＝0.005)，心功能好转(P<0.001)，生活质量改善(P＝0.001)；而且住院率和静脉用药率下降(P<0.05)。证实了CRT对于伴有室内阻滞的中、重度心力衰竭患者的显著疗效。
鉴于慢性心力衰竭患者心源性死亡的原因通常归因于进行性心力衰竭或心脏性猝死，而植入型心律转复除颤器(ICD)能显著减少猝死的发生，故在CRT应用的同时，也开展了联合CRT和ICD功能的CRT－D研究，如MIRACLE ICD[48]、CONTAK－CD研究[49]。这些研究也都肯定了CRT治疗慢性心力衰竭的显著疗效。
2003年JAMA杂志发表了一篇CRT疗效的荟萃分析[21]。通过汇总CONTAK－CD、Insync ICD、MIRACLE、MUSTIC 4项临床试验的数据，证实CRT可以降低进行性心力衰竭病死率达51%(OR＝0.49，95% CI 0.25～0.93)，全因死亡率也有降低趋势(OR＝0.77，95%CI 0.51～1.18)，具体表现为CRT组的病死率较对照组减少23%。但本研究属于回顾性研究。
即心力衰竭患者药物、双心室起搏和双心室起搏除颤器(CRT－D)治疗对比研究[22]。该研究为多中心、前瞻性、随机对照临床试验，由128个美国医学中心参加。研究始于2000年1月，研究结果公布于2003年。入选标准：缺血性或非缺血性心肌病，充分抗心力衰竭药物治疗3个月以上，心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤0.35，窦性心律，QRS时限≥120 ms，PR间期>150 ms，无传统起搏器及ICD适应证，既往12个月曾因心力衰竭住院。1520例慢性心力衰竭患者随机分为单纯药物治疗组、药物联合CRT组和药物联合CRT－D治疗组3组，进行前瞻性研究。一级研究终点是全因死亡和/或心力衰竭导致住院的联合事件，二级研究终点是全因死亡。研究证实：CRT与CRT－D均可减低全因死亡和/或心力衰竭导致的住院的联合终点事件(CRT组下降34%，P<0.002；CRT－D组下降40%，P<0.001)。与单纯药物治疗组相比，12个月时CRT组的病死率降低24%，但差异无统计学意义(P＝0.059)。而CRT－D组的死亡率显著下降，达36%，差异有统计学意义(P＝0.003)。结论：对于合并QRS时限延长的心力衰竭患者，CRT可以降低其全因死亡和首次心力衰竭住院的联合事件，联合ICD将进一步降低病死率。
即心脏再同步－心力衰竭研究[23]。该研究为一项具有里程碑意义的前瞻性、随机对照、多中心研究，共有82个欧洲医学中心参加。研究始于2001年1月，结果在2005年公布。入选标准：年龄>18岁；心力衰竭病史6周以上；充分抗心力衰竭药物基础上心功能Ⅲ～Ⅳ级；LVEF≤0.35；身高校正的LVEDD≥30 mm；QRS时限≥120 ms。若QRS时限为120～149 ms，还需满足以下3条中的2条：①左心室射血前时间>140 ms；②心室间机械延迟>40 ms；③左心室后外侧壁激动延迟。一级研究终点是全因死亡和心血管事件导致的住院；二级研究终点是全因死亡等。研究共入选患者813例，随机分为药物治疗组(404例)、药物联合CRT组(409例)，平均随访29.4个月。发现：CRT组和单纯药物治疗组的主要终点发生率分别为39%和55%(OR 0.63，95%CI 0.51～0.77；P<0.001)。两组死亡率分别为20%和30%(OR 0.64，95%CI 0.48～0.85，P<0.002)。证实CRT除了降低室间机械延迟、收缩末期容积指数以及二尖瓣反流，增加射血，改善症状和生活质量之外，还可明显降低全因死亡率达36%。
总之，以上研究肯定了CRT降低死亡率的疗效。
(1)REVERSE(Resynchronization reVEeses Remodelling in Systolic left vEntricular dysfunction)研究：即再同步治疗逆转左心室收缩功能不良患者的心肌重构研究[53]。研究共纳入610例心功能Ⅰ或Ⅱ级的心力衰竭患者，在成功植入CRT或CRT－D后随机分为CRT打开组和CRT关闭组。主要研究终点是心力衰竭临床症状改善与否，次要终点是左心室收缩末期容积指数、心力衰竭住院率。研究证实，针对无症状或轻度心功能不良患者的CRT治疗，可改善心力衰竭临床症状，抑制心室重构，改善心功能，延缓心功能不全发展进程。即研究肯定了CRT在轻、中度心功能不良患者的疗效。
(2)MADIT－CRT(Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy)研究：即CRT联合ICD的多中心临床研究[25]。研究共入选1820例心功能Ⅰ或Ⅱ级、LVEF≤0.30、QRS时限≥130 ms的心力衰竭患者，随机分为CRT－D(1089例)或ICD组(731例)。主要研究终点是全因死亡或非致死性心力衰竭事件。平均随访2.4年，17.2%(187例)的CRT－D组患者发生了主要终点事件，包括36例死亡和151例次心力衰竭事件。而25.3%(185例)的ICD组患者发生了18例死亡和167例次心力衰竭事件。提示联合CRT治疗可降低心力衰竭风险达41%，尤其是QRS时限≥150 ms的亚组患者。而且，CRT可显著降低左心室容积、改善射血分数。研究提示：对无明显心力衰竭症状，但射血分数低下、QRS时限延长的患者而言，ICD基础上联合CRT治疗可降低心力衰竭风险。
(3)RAFT(Resynchronization－Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial)研究：即轻、中度心力衰竭患者CRT研究[54]。研究共入选1798例心功能Ⅱ或Ⅲ级，QRS时限≥120 ms，LVEF≤0.30的缺血性或非缺血性心肌病患者，以1∶1随机分为ICD(904例)或CRT－D(894例)组。主要研究终点是全因死亡或心力衰竭住院。平均随访40个月，33.2%(297例)的CRT－D组患者发生了主要终点事件，包括186例死亡和174例次心力衰竭住院事件。而40.3%(364例)ICD组患者发生了236例死亡和236例次心力衰竭住院事件。RAFT研究证实，在接受药物和ICD治疗基础上，CRT－D可有效降低心功能Ⅱ级的轻度心力衰竭患者的病死率和心力衰竭住院率；与仅使用ICD相比，CRT－D治疗可使患者的全因死亡率下降25%。研究同时发现，CRT－D仅使QRS时限≥150 ms组的患者获益，而QRS时限<150 ms组无明显获益。
即窄QRS心力衰竭患者CRT研究[55]。研究入选了QRS时限<130 ms，而超声心动图或多普勒证实存在机械收缩不同步、LVEF≤0.35、心功能Ⅲ级的心力衰竭患者172例，随机分为CRT治疗组及药物治疗组。主要研究终点是峰值耗氧量所提示的运动能力，次要研究终点包括生活质量评分、心功能等。研究随访6个月，两组主要终点差异无统计学意义。亚组分析显示：QRS时限≥120 ms的亚组患者，CRT治疗后峰值耗氧量显著增加(P＝0.02)，而QRS时限<120 ms的亚组患者峰值耗氧量无增加(P＝0.45)。即CRT未能改善窄QRS心力衰竭患者的峰值耗氧量，提示超声心动图证实存在运动不同步的窄QRS心力衰竭患者不能从CRT治疗获益。
即CRT疗效预测因子研究[56]。研究入选498例心功能Ⅲ或Ⅳ级、LVEF≤0.35、QRS时限≥130 ms的心力衰竭患者。培训超声指标采集方法并采用盲法进行数据分析，涉及基于传统和组织多普勒方法所得的12项超声不同步指标。研究发现，超声心动图指标预测临床综合评分、左心室收缩末容积减小等研究终点的敏感性和特异性均有很大差异，观察者间和观察者内变异度明显(10%～15%对>30%)。研究提示：目前尚无确切的机械不同步指标可用于指导选择CRT适应人群，评价机械不同步的方法学有待进一步论证，QRS时限仍是预示不同步的指标。
即多中心纵向观察研究[57]。研究纳入植入CRT的1285例患者，其中243例合并房颤。后者又分为CRT联合室率控制组和CRT联合房室结消融组。研究证实：与单纯CRT治疗相比，CRT联合房室结消融可显著提高存活率，主要是降低心力衰竭导致的死亡。
